2016年6月20日　
 

　微生物感染・外傷などの種々の侵襲によって起きる組織障害に対して、生体は白血球の浸潤・活性化、線維芽細胞の増生、血管新生などの種々の防御反応を行い、組織障害を軽減するように働く。このような防御反応を総称して、炎症反応と呼んでいる。

　このような炎症反応は、ケモカインを始めとする炎症性サイトカイン、種々の増殖因子、マトリックス・プロテアーゼ、活性酸素、血管新生因子などの種々の生理活性物質の産生やサイクロオキゲナーゼなどの酵素の放出も促すことになる。

　Helicobacter pyloriiの慢性感染が胃がんなどの発症に、B型・C型肝炎ウイルスの慢性感染が肝がんの発症に、病因として重要であることが近年明らかになっている。しかも、Helicobacter pyloriiもB型・C型肝炎ウイルスも、いわゆる原がん遺伝子（proto-oncogene）を保有しないことを考えると、慢性炎症そのものがこれらのがんの発症に重要であると考えられるに至っている。

　血液がんを除いたいわゆる固形がんにおいては、がん細胞は単独では存在せず、線維芽細胞・血管内皮細胞などのいわゆるストローマ（Stroma）細胞と共存している。さらに、正常細胞とは異なるがん細胞を異物として認識して、顆粒球・単球／マクロファージ・リンパ球・樹状細胞などの白血球も、がん病巣に集積してくる。したがって、実際のがん組織においては、がん細胞とこれらの細胞との相互作用によって、がん組織が形成されることになる。

 


図　がん細胞と線維芽細胞・白血球との相互作用

　現在までに、ストローマ細胞や白血球が、がん細胞との相互作用を通して、ケモカインを始めとする炎症性サイトカイン、種々の増殖因子、マトリックス・プロテアーゼ、活性酸素、血管新生因子などの種々の生理活性物質を産生するとともに、サイクロオキゲナーゼなどの酵素を放出することが放出されることが明らかにされている。産生されたこれらの生理活性物質は、がん細胞そのものに働いたり、がん組織への補給に重要な役割を果たしている血管の新生を引き起こすことによって、がん病巣を進展させ、最終的には転移も引き起こすことになると、主に試験管内の実験の結果から考えられている。

　これらの分子のうち、どの分子ががんの進展・転移過程に関与しているかを明らかにすることは、がんの進展・転移を制御する手段を開発することに繋がる。そのためには、試験管内だけではなく、実際の生体内でのこれらの分子の動態を知るとともに、動物モデルの解析などを通して、これらの分子の病態生理学的役割を解明する必要がある。

　私達の研究室では、がんの病巣の成り立ちへのこれらの分子の役割を解明することを目指し、主に遺伝子改変マウスを用いた転移モデル・発がんモデルを用いて、研究を進めてきている。

　これらの研究の結果、最近数年間において以下の成果を報告している。

１）正常骨髄内で好塩基球が恒常的に産生しているケモカインCCL3が、正常造血幹細胞の増殖を抑制している。さらに、慢性骨髄性白血病で増加していることが古くから報告されている好塩基球様白血病細胞によって産生されるCCL3が、正常造血を抑制することで、慢性骨髄性白血病幹細胞の増殖を促進することで、慢性骨髄性白血病の発症に密接に関与している(Baba et al., 2013; Baba et al., 2016)。

２）がん病巣局所で産生されるケモカインの作用によって、増加している腫瘍関連線維芽細胞（CAF)が、大腸がんの進行過程や乳がんの骨転移過程において、重要な役割を果たしている(Sasaki et al., 2014; Sasaki et al., 2016)。

　以上の成果に基づいて、今後は、

１）　血液悪性腫瘍全般における、ケモカインの病態生理学的役割の解析

２）　骨転移過程における、骨病巣での腫瘍関連線維芽細胞の役割の解析

を通して、新たな抗がん治療法の開発を目指した研究を遂行することを考えています。

分子生体応答研究分野・教授

　向田　直史

              Tel: 076-264-6735             Fax: 076-234-4520



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